Une fois encore, Batman vient de capturer le Joker alors que celui-ci s'apprêtait à tuer le maire de Gotham City, et le ramène à l'asile d'Arkham situé sur une île au large de Gotham. Suite à un incendie, un grand nombre de détenus de la prison de Blackgate ont été temporairement délocalisé à Arkham, parmi lesquels de nombreux hommes du Joker. Méfiant, Batman trouve que la capture du Joker a été un peu trop facile et, devant sa docilité, préfère accompagner les gardes jusqu'à sa cellule. Au cours de l'escorte, la sécurité de l'asile est neutralisée par Harley Quinn, permettant au Joker et à ses hommes de s'échapper et de prendre le contrôle total de l'île. Batman réalise rapidement que les derniers évènements, y compris l'incendie de Blackgate, font partie des plans du Joker et que des complices à l'intérieur même de l'asile l'ont aidé à s'échapper.
Le Joker menace de faire exploser des bombes dans Gotham si quiconque de l'extérieur vient en aide à Arkham, contraignant Batman à agir seul. Aidé à distance par Oracle, il doit donc rapidement venir en aide à Quincy Sharp, le directeur de l'asile, mais aussi au commissaire Gordon, prisonnier de l'île, ainsi qu'à tous les gardes et les médecins retenus dans les bâtiments.

2435, planète Hillys, Système 4. Les extra-terrestres DomZ attaquent la planète et enlèvent des centaines de personnes. Les sections Alpha, sous les ordres du général Kehck, protègent la population et leur pouvoir ne cesse d'augmenter au détriment des autorités civiles tant et si bien qu'Hillys prend de jour en jour des allures de dictature militaire. Un mystérieux groupe de résistants, le réseau IRIS, se met en place et combat la propagande du nouveau pouvoir. Et si les sections Alpha n'étaient pas là pour protéger la population ? Jade, reporter indépendante, se trouve au milieu de ce combat et devra prendre position.

Jack est seul rescapé à bord d'un avion qui s'abîme en mer à la suite d'un crash dans l'Océan Atlantique. Manquant de se noyer, Jack nage jusqu'à un proche îlot surmonté d'un phare à l'intérieur duquel il découvre une bathysphère. Il s'y engouffre et s'enfonce dans les profondeurs de l'océan pour découvrir Rapture. Les faits se déroulent en 1960, après l'effondrement du modèle de société fondé à Rapture, ville utopique fondée par Andrew Ryan, où la science n'est pas soumise aux règles éthiques et les artistes aux censeurs.

La ville de Columbia, une ville qui flotte dans les airs par le biais d'une mécanique quantique, a été construite et lancée en 1900 par le gouvernement américain à grand renfort de publicités pour démontrer sa supériorité technologique et militaire au reste du monde. Cependant, peu de temps après son lancement, la ville se révèle être un navire de guerre bien armé, notamment impliquée dans un incident international, la Révolte des Boxers.
La ville se voit désavouée par le gouvernement des États-Unis, et sa localisation bientôt oubliée de tous, provoquant ainsi son isolement. Booker DeWitt, détective et chasseur de primes, est engagé pour retrouver une femme disparue il y a 15 ans, du nom d'Elizabeth, et qui serait une prisonnière de Columbia.