Daniel se réveille dans un château prussien ravagé. Il ne se souvient de rien. Une lettre qu'il a lui même écrite lui révèle qu'il s'est causé cette amnésie. Un message mystérieux le presse à retrouver et à tuer Alexandre, un homme vivant dans les sous-sols du château. Poursuivi par une ombre noire, Daniel ne voit aucune autre échappatoire.

L'action se déroule dans un futur proche à Chernarus, un ex-pays soviétique où une guerre civile fait rage.
L'escouade du joueur est envoyée dans cette contrée afin de limiter les pertes civiles et d'assurer la stabilité de la région.

Jack est seul rescapé à bord d'un avion qui s'abîme en mer à la suite d'un crash dans l'Océan Atlantique. Manquant de se noyer, Jack nage jusqu'à un proche îlot surmonté d'un phare à l'intérieur duquel il découvre une bathysphère. Il s'y engouffre et s'enfonce dans les profondeurs de l'océan pour découvrir Rapture. Les faits se déroulent en 1960, après l'effondrement du modèle de société fondé à Rapture, ville utopique fondée par Andrew Ryan, où la science n'est pas soumise aux règles éthiques et les artistes aux censeurs.

La ville de Columbia, une ville qui flotte dans les airs par le biais d'une mécanique quantique, a été construite et lancée en 1900 par le gouvernement américain à grand renfort de publicités pour démontrer sa supériorité technologique et militaire au reste du monde. Cependant, peu de temps après son lancement, la ville se révèle être un navire de guerre bien armé, notamment impliquée dans un incident international, la Révolte des Boxers.
La ville se voit désavouée par le gouvernement des États-Unis, et sa localisation bientôt oubliée de tous, provoquant ainsi son isolement. Booker DeWitt, détective et chasseur de primes, est engagé pour retrouver une femme disparue il y a 15 ans, du nom d'Elizabeth, et qui serait une prisonnière de Columbia.

Dans un futur lointain, de nombreux vaisseaux de colonisation vont sur Pandora, une planète située sur le bord de la galaxie. Les colons sont à la recherche d'une vie meilleure ainsi que des vastes ressources minérales que l'on dit présentes sur la planète, appartenant à qui les prendra.
Peu de temps après la colonisation, les colons découvrent que la planète n'offre pas grand chose à part de vieilles ruines alien. Lorsque les compagnies qui exploitaient la planète partent, elles laissent sur place les criminels qu'elles employaient ainsi que quelques colons.
Certains d'entre eux cherchent à devenir riches en découvrant des technologies alien, les autres essaient simplement de survivre.
Débarquent alors des chasseurs de primes à la recherche d'une mystérieuse Arche censé contenir trésors et secrets alien, et la richesse à qui l'obtiendra.

Mad Moxxi's Underdome Riot

The Secret Armory of General Knoxx

Claptrap's new robot revolution

Sir Hammerlock's Big Game Hunt

Captain Scarlett and Her Pirate's Booty

Mr. Torgue's Campaign of Carnage

Tiny Tina's Assault on Dragon Keep

Grayson Hunt (Gray) fit autrefois partie, avec ses coéquipiers Ishi Sato, Rell Julian et Whit Oliver ("Doc"), de la Dead Echo, une escouade d'élite à la solde d'un général de la Confédération nommée Sarrano. La Dead Echo effectuait des assassinats de supposés criminels, cependant, ils découvrirent, lors de l'assassinat d'un dénommé Bryce Novak, que celui–ci était en fait un simple reporter; il venait de finir un article sur la corruption de Sarrano et détenait des preuves incriminantes sur Dead Echo. En fait, Sarrano les utilisait à des fins personnelles pour éliminer des éléments gênants qui étaient, en fin de compte, des citoyens innocents.
Fou de rage, Gray se rebella contre Sarrano, entraînant avec lui l'équipe Dead Echo dans sa quête de vengeance et de rédemption.
Quelques années plus tard, devenus pirates de l'espace et attaquant des vaisseaux de la Confédération, Gray et compagnie entre en contact avec le vaisseau Ulysses, la fierté de la Confédération, ayant vraisemblablement à son bord le général Sarrano. Prenant une décision impulsive influencée par son état d'ébriété avancé, Gray décide d'attaquer l'Ulysses malgré l'inégalité flagrante des forces. Malgré tout, ils réussissent à fortement endommager l'Ulysses en se propulsant à toute vitesse droit sur lui. Par la suite, les deux vaisseaux s'écrasent sur la planète Stygia non loin de là, un ancien centre de villégiature.
L'affrontement a gravement blessé Ishi, Gray et Rell partent à la recherche d'une pile afin que le Doc puisse lui sauver la vie. Ils trouvent ladite pile et la ramènent au vaisseau, mais les habitants de la planète, d'une extrême agressivité, tuent Rell et le Doc durant le processus qui fait d'Ishi un cyborg.
Étant maintenant pratiquement seuls contre tous, Gray et Ishi tenteront le tout pour le tout afin de quitter la planète, même si cela nécessite de travailler avec leur pire ennemi, le général Sarrano.