Adam Jensen, ancien agent du SWAT, s'est reconverti dans la sécurité privée suite à l'échec d'une mission qui a abouti à un massacre. Il travaille alors comme chef de la sécurité pour Sarif Industries, l'un des leaders en biotechnologies, et principalement, en augmentations mécaniques. Lors d'une attaque par des mercenaires sur le siège social, il est blessé quasi mortellement, et son amante, scientifique de génie du groupe, Megan Reed est tuée. Pour le sauver, Sarif va devoir lui implanter des augmentations, afin de remplacer ses bras, ses jambes, et une grosse partie de sa cage thoracique. Ils en profitent aussi pour lui rajouter des implants neuraux et optiques. Six mois plus tard, Jensen est de nouveau sur pied, alors qu'une prise d'otages dans une des usines du groupe le force à se remettre de suite en action. Commence alors une enquête à travers le monde pour découvrir les gens qui tirent les ficelles, et venger Megan.

The missing link

Le jeu prend place dans Sanctuaire. Quelque vingt ans auparavant, une poignée de héros anonymes ont sauvé ce monde dans Diablo II. Les guerriers ayant survécu au massacre des armées des enfers sont devenus fous suite à leurs actions et c'est une nouvelle génération de héros qui doit faire face aux forces du mal menaçant le monde de Sanctuaire.

La civilisation est tombée en ruine suite à une guerre nucléaire. Pour se protéger des explosions atomiques, certaines personnes ont trouvé refuge dans des abris anti-atomiques souterrains.
Le joueur est un habitant d'un de ces abris souterrain, l'Abri 13, qui est sélectionné pour être le premier à affronter le monde extérieur. Le 5 décembre 2161, la puce servant à filtrer l'eau contaminée vient de tomber en panne : sa mission sera donc d'aller affronter le monde extérieur pour trouver une puce de rechange avant que les réserves d'eau de l'abri ne s'épuisent. La seule information de départ est l'existence d'un autre abri construit à l'Est qui, peut-être, aurait cette puce.