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Le jeu prend place dans Sanctuaire. Quelque vingt ans auparavant, une poignée de héros anonymes ont sauvé ce monde dans Diablo II. Les guerriers ayant survécu au massacre des armées des enfers sont devenus fous suite à leurs actions et c'est une nouvelle génération de héros qui doit faire face aux forces du mal menaçant le monde de Sanctuaire.