L'action se déroule au XVIe siècle, dans les Caraïbes, sur l'île de Mêlée. Guybrush Threepwood est un jeune homme dont le plus grand rêve est de devenir un vrai pirate. Mais afin d'accomplir ce rêve, il va devoir subir plusieurs épreuves et démêler bien des énigmes.
Un remake : "The Secret of Monkey Island : Special Edition", aux graphismes renouvelés, a vu le jour en 2009.