Guybrush et Elaine sont de retour de lune de miel. Malheureusement pour Guybrush, son retour sur l'île de Mélée est beaucoup plus problématique qu'il ne l'aurait souhaité. Sa femme est déclarée morte, la propriété est sur le point d'être détruite et un inconnu se propose au poste de gouverneur. Pendant ce temps-là, un entrepreneur australien du nom d'Ozzie Mandrill achète des îles dans les environs pour en faire un complexe touristique et, accessoirement, en déloger les pirates...