La ville de Columbia, une ville qui flotte dans les airs par le biais d'une mécanique quantique, a été construite et lancée en 1900 par le gouvernement américain à grand renfort de publicités pour démontrer sa supériorité technologique et militaire au reste du monde. Cependant, peu de temps après son lancement, la ville se révèle être un navire de guerre bien armé, notamment impliquée dans un incident international, la Révolte des Boxers.
La ville se voit désavouée par le gouvernement des États-Unis, et sa localisation bientôt oubliée de tous, provoquant ainsi son isolement. Booker DeWitt, détective et chasseur de primes, est engagé pour retrouver une femme disparue il y a 15 ans, du nom d'Elizabeth, et qui serait une prisonnière de Columbia.

Les concepteurs de jeux Alexey et Markus (références à Alekseï Pajitnov et Markus Persson, respectivement créateurs de Tetris et Minecraft) sont kidnappés. Le joueur incarne le Tetrobot et part à leur rescousse.

Sir Hammerlock's Big Game Hunt

Tiny Tina's Assault on Dragon Keep

L'histoire est centrée sur Tim, un homme en quête pour sauver une princesse. Le principe de jeu mêle plates-formes et réflexion. Le joueur doit résoudre des casse-têtes basés sur la manipulation du temps.