Plusieurs années après Escape from Monkey Island, Guybrush Threepwood découvre qu'une nouvelle fois son ennemi, le pirate-zombie LeChuck a enlevé sa femme, le Gouverneur Elaine Marley. Après avoir cherché conseil auprès de sa vieille amie Lady Vaudou, Guybrush poursuit LeChuck avec le sabre maudit Kaflu pour essayer d'en finir une fois pour toutes avec lui. Malheureusement, Guybrush, à cause de sa maladresse, sera obligé de modifier la recette vaudou pour ensorceler le sabre. Quand il arrive en fait à poignarder LeChuck, le sabre va à la place transformer LeChuck en humain et infecter la main de Guybrush avec la "Maladie de LeChuck". En résultat, une explosion sur le bateau renvoie Guybrush dans l'océan qui se retrouve plus tard sur Flotsam Island. Guybrush doit maintenant inverser les dommages causés par l'expansion rapide de la maladie qu'il a libéré qui transforme les pirates en monstres zombies.