Trahi par les forces du mal, Guerre, le premier Cavalier de l'Apocalypse, est accusé d'avoir violé la loi sacrée en provoquant une guerre entre les Cieux et l'Enfer. Dans le carnage qui a suivi, les forces démoniaques ont vaincu les Anges et se sont installées sur Terre. Traîné devant le Conseil Ardent, Guerre est condamné pour ses crimes et ses pouvoirs lui sont retirés. Déshonoré et seul face à sa mort, Guerre reçoit l'opportunité de retourner sur Terre pour rechercher la vérité et punir les responsables.

À l'aube du monde, on donna aux anges le paradis, un empire obscur aux démons, et tout un monde aux hommes. Le Conseil Ardent, entité chargée par le Créateur de préserver l'essence même de l'existence, décréta que l'Univers avait besoin d'ordre et d'harmonie.
Mais l'Équilibre a été rompu, le Cavalier rouge de la Guerre est accusé d'avoir déclenché l'Apocalypse trop tôt, menant à la destruction de la Terre avant son heure. Pour sauver l'honneur de son frère, le second Cavalier, la Mort se mit en route.

Guybrush et Elaine sont de retour de lune de miel. Malheureusement pour Guybrush, son retour sur l'île de Mélée est beaucoup plus problématique qu'il ne l'aurait souhaité. Sa femme est déclarée morte, la propriété est sur le point d'être détruite et un inconnu se propose au poste de gouverneur. Pendant ce temps-là, un entrepreneur australien du nom d'Ozzie Mandrill achète des îles dans les environs pour en faire un complexe touristique et, accessoirement, en déloger les pirates...