Après un long séjour à San Francisco, Wei Shen revient à Hong-Kong avec pour mission d'infiltrer et de démanteler les Sun On Yee, très réputés pour leur violence extrême et pour leurs adeptes du kung-fu.

Plusieurs années après Escape from Monkey Island, Guybrush Threepwood découvre qu'une nouvelle fois son ennemi, le pirate-zombie LeChuck a enlevé sa femme, le Gouverneur Elaine Marley. Après avoir cherché conseil auprès de sa vieille amie Lady Vaudou, Guybrush poursuit LeChuck avec le sabre maudit Kaflu pour essayer d'en finir une fois pour toutes avec lui. Malheureusement, Guybrush, à cause de sa maladresse, sera obligé de modifier la recette vaudou pour ensorceler le sabre. Quand il arrive en fait à poignarder LeChuck, le sabre va à la place transformer LeChuck en humain et infecter la main de Guybrush avec la "Maladie de LeChuck". En résultat, une explosion sur le bateau renvoie Guybrush dans l'océan qui se retrouve plus tard sur Flotsam Island. Guybrush doit maintenant inverser les dommages causés par l'expansion rapide de la maladie qu'il a libéré qui transforme les pirates en monstres zombies.

Une météorite menace de s'écraser sur la Terre. Une équipe spéciale est envoyée dans l'espace pour la stopper: Boston Low, capitaine (et héros que le joueur incarne), Maggie Robbins, journaliste, Ludger Brink, scientifique, assistés par Cora Miles et Ken Borden. La météorite neutralisée, Low, Robbins et Brink découvrent des formes de civilisation extra-terrestre à l'intérieur... et se retrouvent transportés sur une autre planète où ils tentent de survivre, de rentrer chez eux et de découvrir les mystères de la civilisation qu'ils visitent.

Hollywood 1940
Qu'arriverait-il si les monstres dans les films d'horreur, étaient joués par de vrais monstres ? Et s'ils étaient forcés de jouer dans des films pour enfant, des comédies romantiques, ou même des comédies musicales ? Et qu'arriverait-il si, finalement, ils se rebellaient ?
Ces questions, et une centaine d'autres, devront être résolues par Liz Allaire, une journaliste de talent incapable de compter jusqu'à 4, et Dan Murray, un dur-à-cuire macho qui ne supporte pas les scarabées.