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New York 2023... Trois ans après les premiers événements survenus au large de la Corée, New York est la cible d'une épidémie mortelle qui frappe la population. Le virus, appelé "Manhattan virus", a été répandu sur la population par des Aliens, les Ceph, afin de masquer leur invasion.
Alcatraz, un Marines, est envoyé sur les côtes de New York par un sous-marin pour rétablir l'ordre et aider les populations en détresse. A l'approche du rivage, le sous-marin est frappé par une force mystérieuse et commence à couler. Alcatraz s'extirpe du submersible mais toute l'équipe de marines meurt suite à une nouvelle attaque alien.
Pendant son agonie, Alcatraz aperçoit "Prophet", un homme portant une nano-combinaison. Il sauve Alcatraz en se sacrifiant et lui remet sa combinaison contre la promesse de réussir "La Mission"...
Alcatraz doit désormais sauver l'humanité contre l'invasion alien qui a déjà commencé...

Suite de Crysis