Larry Daley, le gardien du musée de New York, est bien embêté. En effet, la tablette magique qui fait revivre les objets inanimés durant la nuit subit une sorte de corrosion. Tous ses amis nocturnes sont en danger. Il se renseigne auprès du pharaon Ahkmenrah, mais celui-ci lui apprend que seul son père connait le secret de l'artefact magique. En route donc pour le Museum d'Histoire Naturelle de Londres, où sont conservées les momies parentales ! C'est accompagné de son fils, mais aussi de ses amis qu'il va vivre de nouvelles aventures