Jorja Fox

En tentant de sauver sa femme, violée et asphyxiée dans leur propre salle de bain en plein milieu de la nuit, Leonard reçoit un coup à la tête et perd sa capacité à utiliser sa mémoire à court terme. Désormais, toute nouvelle information s'efface de sa mémoire au bout de quelques instants ; il n'a donc aucun nouveau souvenir durable depuis l'agression. Pour se rappeler les faits et informations élémentaires, il se les tatoue sur le corps, ou bien les photographie à l'aide d'un polaroid.
Le dernier souvenir de Leonard est celui de sa femme au moment de l'agression. Son seul objectif est de trouver l'assassin de celle-ci – un certain John G. – et de le tuer.